新闻中心
2021盘点|类器官重要研究成果解读及相关应用政策!
2021年12月28日

类器官是由干细胞或者从患者机体中提取的肿瘤组织在特定的3D体外微环境下自组织发育而来的、高度模拟体内真实器官特征的小型化体外器官模型,其并不是真正的人体器官,但在结构和功能上能模拟人体器官。凭借独特的模拟性能,类器官在再生医学、基因编辑、精准医疗、器官发育、疾病建模等方面表现出了良好的应用潜力,近年来,随着相关研究不断深入,类器官技术发展也非常迅速。


近年来,科学家们在类器官领域进行了大量研究,同时也取得了多项重要成果,此外,还有很多类器官利好政策相继推出;本文中,小编对此进行了论述。


图片来源:Journalist's Resource

2021年11月,一篇发表在Development杂志上的研究报告中[1],来自剑桥大学等机构的科学家们通过研究发现,滋养层类器官或有望作为研究女性早期怀孕和妊娠并发症的有力工具。

文章中,他们比较了人类胎盘的两种主要的实验模型。结果发现,名为滋养层类器官(trophoblast organoids)的3D胎盘细胞簇或许最适合用来调查母亲和胎儿之间的相互作用、激素的分泌或病原体是如何感染子宫内的胎儿的,而理解诸如上述过程或能帮助揭示女性孕期并发症发生的分子机理,同时还能被用来研究人类妊娠期间滋养层细胞的发育、功能和病理学表现。

同一个月,Nature Neuroscience杂志刊登了英国剑桥大学科学家们的最新研究成果[2]。文章中研究人员报告了一种由人类诱导多能干细胞(ipsCs)衍生的大脑类器官切片模型。研究人员发现,该模型再现了成熟的脑皮质结构,并显示了肌萎缩侧索硬化合并额颞叶痴呆患者早期的分子病理学特征。

通过单细胞RNA测序和生物学分析相结合,研究者还揭示了星形胶质细胞和神经元中基因转录、蛋白合成和DNA修复等各方面的功能障碍;他们发现,星形胶质细胞的自噬信号蛋白P62表达水平升高,深层神经元中二肽重复蛋白多聚甘氨酸-丙氨酸(poly GA)积聚、DNA损伤,并经历核固缩,这个过程能通过GSK2606414(一种蛋白激酶R样内质网激酶抑制剂)进行药理学逆转。

8月份,发表在Cell Stem Cell杂志上的一项最新研究中[3],来自德国杜塞尔多夫大学等研究机构的研究人员成功利用人诱导性多能干细胞培育出含有视杯的大脑类器官。

研究者表示,这种大脑类器官能自发地从大脑类似区域的前部发育出双侧对称的视杯,从而展示了ipsCs在一种高度复杂的生物过程中的内在自我模式形成能力。这项研究强调了大脑类器官产生原始感觉结构的非凡能力,所产生的原始感觉结构对光敏感,并拥有与身体中发现的细胞类型相似的细胞。

这些类器官能帮助研究胚胎发育过程中大脑-眼睛之间的相互作用,建立先天性视网膜疾病的模型,并为个性化的药物测试和移植疗法产生患者特定的视网膜细胞类型。来自维也纳生物中心等机构的科学家们在Cell杂志上发表文章[4]表示他们开发出了全球首个自组装的人类心脏类器官。

文章中,研究人员通过研究成功利用人类多能干细胞培育出了芝麻大小的心脏模型,即心脏型类器官(cardioids),其能自发地自组装并形成一个空腔,而并不需要实验支架,相关研究有望帮助科学家们创建一些迄今为止最逼真的心脏器官。研究人员通过激活参与胚胎心脏发育的所有六种已知的信号通路,以一种特定的顺序来诱导干细胞进行自组装;随着细胞的分化,这些干细胞就开始形成独立的层状结构,这类似于心脏壁的结构;当发育一周后,这些类器官就会自组装形成拥有封闭空腔的3D结构,这是一种类似于人类心脏的自我生长轨迹,此外,研究者还发现,心脏类器官壁样组织能够有节律地收缩,将液体挤压到空腔内部中去。

尽管近年来癌症疗法在不断地发展,但针对晚期和转移性肠癌患者仍然缺乏有效的治疗方法,因此迫切需要基于药物的新型疗法。一篇发表在Cell Reports杂志上的研究报告中[5],来自瑞士肠癌研究所等机构的科学家们就基于类器官的高通量RNA测序来助力寻找治疗结直肠癌的药物。

文章中,他们开发了基于类器官的高通量筛选系统“TORNADO-seq”,其能用来鉴定能诱导肠道正常细胞和癌细胞分化的小分子药物。该方法能通过定量大量细胞类型特异性基因的RNA表达分析,然后通过反卷积方法推断细胞类型组成,最终实现研究人员的研究目的。作为一种高含量技术,mRNA表达分析与其他方法(例如基于抗体或报告基因的方法)相比,具有许多优势,例如精确度,可扩展性和敏感性等。

此外,TORNADO-seq有助于深入了解药物的作用方式,其还能轻松地适应许多其它系统,并允许采用更系统,大规模和定量的方法来研究复杂细胞系统的生物学特性。

来自来自德国汉诺威医学院的研究人员在Nature Biotechnology杂志上发表文章[6]指出他们成功地促进人类心脏形成类器官,文章中,他们开发了一种新方法利用hPSC定向分化生成了复杂且高度结构化的三维心脏形成类器官(HFO),或有望用于研究心脏的早期发育模式和前肠的发育。

刊登在国际杂志Nature Neuroscience上的一篇研究报告中[7],来自加利福尼亚大学等机构的科学家们通过研究在实验室中培育出了一种新型的迷你大脑类器官,其就像婴儿的大脑一样成熟。这种由人类干细胞所衍生的三维模拟大脑类器官能够以与人类大脑发育惊人相似的方式成熟。这些3D大脑类器官能遵循一种特殊的内部时钟,其在实验室环境中的发展与活体体内的变化是平行的;同时这些类器官在280天左右的培养中达到了成熟状态,此后其就能开始模拟婴儿大脑的各个方面,包括一些已知的神经递质信号传导的生理学改变。

图片来源:Frontiers

2021年2月发表在Science杂志上的一篇研究报告中[8],来自英国剑桥大学等机构的科学家们首次揭示胆管类器官可以修复受损的人类肝脏。文章中,他们利用一种技术在实验室中培育出胆管类器官(bile duct organoids),即胆管微型器官,同时他们发现,这种胆管类器官可用于修复受损的人类肝脏。这是这种技术首次用于人体器官。

研究人员所开发的这种新方法能利用最近的“灌注系统”将捐赠的器官在体外进行维持。利用这种技术,他们首次证实可以将实验室中培养的胆管细胞移植到受损的人类肝脏中进行修复,作为方法的原则性证明,他们修复了由于胆管损伤而被认为不适合移植的肝脏,这种方法可能能够应用于多种器官和疾病,以加速细胞治疗的临床应用。

同一个月,美国辛辛那提儿童医院等机构的科学家们在Nature杂志上刊文[9]表示,他们成功构建了骨髓图谱,或为利用血液类器官产生血细胞开辟了新的道路。文章中,研究人员使用多种细胞分析技术构建出了首个骨髓组织“图谱”,相关研究发现或能帮助研究人员理解微小血管如何对骨髓进行组织化及调节血液。研究者认为,这种血液类器官或能用来产生具有特定遗传变异的血细胞群体,而这些血细胞或能被用来开发改善疾病的新型疗法。

1月份,发表在国际杂志Science Advance上的一篇研究报告中[10],来自麻省理工学院等机构的科学家们通过进行类器官的研究来揭示消化系统对神经性疾病的影响;文章中,研究人员将大脑和循环免疫细胞添加到他们的多器官系统中。他们将帕金森氏病患者的成纤维细胞转化为多能干细胞,随后将其诱导分化为不同类型的脑细胞-神经元,星形胶质细胞和小胶质细胞,研究者将其用于帕金森氏症模型的细胞携带一种突变,该突变会导致一种称为α突触核蛋白的蛋白质蓄积,从而损害神经元并引起脑细胞炎症。

除了科学家们在类器官研究领域取得的多项重要研究成果外,关于类器官领域的支持性政策也在相继推出,类器官能用于建立疾病的相关模型,与2D疾病模型相比,其在阐明疾病的发展、稳态和发病机制方面更具优势。

2021年,类器官被列为“十四五”国家重点研发计划重点专项,随着相关研究不断深入,我国类器官技术水平将进一步提升,同时在相关企业积极布局下,类器官市场化程度将不断提升。有关资料显示,2020年全球类器官市场规模在5亿美元左右,随着医疗技术进步,类器官市场规模将进一步扩张,预计2021-2026年,全球类器官市场规模将保持以18.2%的年均复合增长率增长。全球范围内,类器官市场主要集中在北美、欧洲等地区,其中北美地区类器官市场增速高于全球平均水平。近日,国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)连发三个与基因治疗、细胞治疗相关的指导原则,首次将类器官列入基因治疗及针对基因修饰细胞治疗产品的验证指南当中。

2021年,来自国家科学技术部的文件,“基于干细胞的人类重大难治性疾病模型”被被列为“十四五”首批重点专项,文件明确指出,恶性肿瘤是长期严重影响我国人民健康的重大难治性疾病之一,而类器官作为重要的新兴前沿技术,能够为疾病研究与治疗助力。由于类器官可以模拟体内真实器官的三维结构与功能,为精准医疗提供了全新的研究方法和治疗手段,在一系列生物学与生物医学中都有着广阔的应用前景,我们有理由期待未来类器官将在生物学及临床医学研究领域发挥越来越大的作用。

参考文献:

【1】Megan A. Sheridan,Xiaohui Zhao,Ridma C. Fernando, et al. Characterization of primary models of human trophoblast, Development (2021). doi:10.1242/dev.199749

【2】Kornélia Szebényi,Léa M D Wenger,Yu Sun, et al. Human ALS/FTD brain organoid slice cultures display distinct early astrocyte and targetable neuronal pathology, Nat Neurosci. 2021 Nov;24(11):1542-1554. doi:10.1038/s41593-021-00923-4.Epub 2021 Oct 21

【3】Elke Gabriel,Walid Albanna,Giovanni Pasquini,et al. Human brain organoids assemble functionally integrated bilateral optic vesicles. Cell Stem Cell, 2021, doi:10.1016/j.stem.2021.07.010

【4】Pablo Hofbauer,Stefan M. Jahnel,Nora Papai,et al. Cardioids reveal self-organizing principles of human cardiogenesis, Cell (2021) doi:10.1016/j.cell.2021.04.034

【5】Maxim Norkin, Paloma Ordónez-Morán, Joerg Huelsken et al., High-content, targeted RNA-seq screening in organoids for drug discovery in colorectal cancer. Cell Reports (2021) doi:10.1016/j.celrep.2021.109026

【6】Lika Drakhlis,Santoshi Biswanath,Clara-Milena Farr, et al. Human heart-forming organoids recapitulate early heart and foregut development, Nat Biotechnol. 2021 Jun;39(6):737-746.doi:10.1038/s41587-021-00815-9.Epub 2021 Feb 8.

【7】Gordon, A., Yoon, SJ., Tran, S.S. et al. Long-term maturation of human cortical organoids matches key early postnatal transitions. Nat Neurosci (2021). doi:10.1038/s41593-021-00802-y

【8】FOTIOS SAMPAZIOTIS,DANIELE MURARO,OLIVIA C. TYSOE, et al.Cholangiocyte organoids can repair bile ducts after transplantation in the human liver. Science, 2021, doi:10.1126/science.aaz6964.

【9】Zhang, J., Wu, Q., Johnson, C.B. et al. In situ mapping identifies distinct vascular niches for myelopoiesis. Nature 590, 457–462 (2021). doi:10.1038/s41586-021-03201-2

【10】MARTIN TRAPECAR,EMILE WOGRAM,DEVON SVOBODA,et al. Human physiomimetic model integrating microphysiological systems of the gut, liver, and brain for studies of neurodegenerative diseases,Science Advances (2021), doi:10.1126/sciadv.abd1707

古有神农尝百草,今有类器官作为患者替身试百药。作为一种新型的药物筛选和药敏检测模型,类器官应用在近两年来初露锋芒。作为一种体外模型,与传统的单层细胞培养模型相比,类器官从形态、功能、基因表达、药物作用等方面与体内环境更加接近,药物筛选结果也更贴近体内实验结果。在疾病研究、肿瘤药敏、临床免疫、药物毒理、再生医学等多学科领域有重要的应用,具有广阔的发展前景及极大的应用潜力。

  “生物谷”一直深耕生物医药领域,作为国内领先的生物行业媒体平台,特举办2022年(第二届)3D细胞培养与类器官研讨会,诚邀政、产、学、研、医界的人士共聚一堂,旨在为各学科专家提供类器官技术及其交叉学科的学术交流和科研合作平台,共同推动我国类器官研究与应用转化。加强类器官研究在肿瘤生物学、干细胞生物学、器官移植以及新药开发等领域的应用及融合。


该文章来自于网络转载,版权归原作者所有。如有设计侵权请给予告知,我们将尽快删除相关内容。

联系信息
Copyright © 赛拉达生物科技有限公司· 保留所有权利
技术支持:苏州网站建设