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当实体瘤遇到类器官?个性化模拟肿瘤微环境探索潜在靶点丨医麦新观察
2022年01月05日

2022年1月5日/医麦客新闻 eMedClub PR News/--在肿瘤治疗中,靶点探索一直是研发人员不断尝试扩展的问题。尤其对于实体瘤来说,肿瘤微环境(TME)对治疗方式和治疗效果都有着特殊的影响,可能导致不同患者的治疗效果大相径庭。如果可以通过体外模拟每位患者个人的实体瘤情况,是否能够改善治疗的精确性呢?


因此,近期,佐治亚理工学院和埃默里大学医学院生物医学工程系的Ankur Singh副教授及其团队开发了一种前列腺癌类器官,能够用于模拟患者特定的肿瘤微环境,探索前列腺癌治疗的新靶点。该研究结果发表在Advanced Materials上。



目前前列腺癌的一线治疗方式以激素治疗为主,约20%的前列腺癌患者经过雄激素受体(AR)途径抑制剂治疗后,可以将去势抵抗性前列腺癌(CRPC-Adeno)转化为神经内分泌前列腺癌(CRPC-NEPC)。但目前还没有针对CRPC-NEPCs的靶向治疗方法,激素疗法也不再起效。类器官模型则能够帮助发现针对这些侵袭性肿瘤的新治疗靶点。

在实验中,研究人员依靠患者的肿瘤蛋白质组学,RNA测序和空间组学,使用一种合成的、基于马来酰亚胺-聚乙二醇的水凝胶作为培养平台来准确模拟患者特异性肿瘤的细胞外基质(ECM),从而建立具有ECM的Matrigel类器官模型,以调节和确定该患者的CRPC-NEPCs的表型,转录组和表观遗传学基础信息。

▲ 建立的类器官模型与患者肿瘤活检中ECM组分、组学RNA、免疫染色的比较

结果显示,明显调节ECM后,类器官模型对于表观遗传靶标EZH2抑制剂和多巴胺受体D2(DRD2)均有调节反应。由此,研究人员使用免疫缺陷小鼠模型进一步验证了,患者来源的肿瘤组织异种移植后,使用DRD2抑制剂治疗可以产生强烈的抗肿瘤反应。

▲ 合成的类器官模型对EZH2靶点的表达情况,以及对抑制剂的治疗反应

通过在类器官中的试验,研究人员最终探索出,在ECM耐药的情况下,CRPC-NEPCs患者的治疗方案可以采用“EZH2抑制剂+DRD2”的联合疗法创新靶点。

▲DRD2作为单药或联合疗法靶点在类器官中的治疗效果

不断精进的类器官技术

“类器官技术”是近年发展起来的重要创新性前沿科学技术。2013年,类器官技术被Science誉为十大科技进展了;2017年,被Nature Methods评为生命科学领域的年度技术(Method of the Year 2017)。

类器官(Organoids)指利用成体干细胞或多能干细胞进行体外三维(3D)培养而形成的具有一定空间结构的组织类似物。尽管类器官并不是真正意义上的人体器官,但能在结构和功能上模拟真实器官,能够最大程度地模拟体内组织结构及功能并能够长期稳定传代培养。

类器官通常作为临床前研究的重要组成部分,能够很好地在基础性实验中帮助研究人员探索潜在的治疗方案,对于药物的临床转化起到重要的作用,在基因编辑、细胞疗法、器官移植等方面也具有十分广阔的前景。

但是相对的,类器官和人类器官的实质性差距,以及可模拟的器官范围,一直是科学家们在不断试图改善的问题。

➤  2021年12月,辛辛那提儿童医院的科研人员在Cell子刊上发表了一篇研究,通过再生医学用新的组装方法开发了迄今为止最复杂的胃类器官,它具有独特的腺体和神经细胞,可以控制平滑肌收缩。

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➤  2021年12月,总部位于旧金山的Prellis Biologics完成1450万美元的B轮融资,并推出了一种创新的体外人类抗体发现平台EXIS™。该平台利用其专有的多光子全息打印技术,开发了一种“first-in-class”工程化淋巴结类器官。这一体外复制的人类免疫系统将能够实现全人源抗体发现,应用于肿瘤免疫、自身免疫和传染病领域的抗体开发、免疫原性检测、疫苗开发等各个方向。

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➤  2021年9月,加州大学洛杉矶分校(UCLA)布罗德再生医学中心和干细胞研究中心的科学家们,开发出了一种能够表现与人类脑电波相似的脑类器官。研究人员在基于神经系统疾病Rett综合征患者干细胞生长的类器官中,观察到类似于癫痫发作的脑电活动模式,显示其能够准确模仿人脑功能和疾病的某些特征。

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➤  2021年6月,美国南加州大学的研究团队开发了一种输尿管芽-集合管3D类器官,可体外模拟输尿管芽分支形态发生,并与肾单位建立连接。输尿管芽类器官还可以进行基因工程改造,作为先天性肾脏和尿路畸形的疾病模型。

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类器官的细胞来源可以像来自患者自身细胞,定制个性化模型;也可以来自iPSCs,建立通用型标准,探索更广泛的应用范围,也免除免疫原性和医学伦理学问题。

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日本、欧美等国家在类器官的研究方面较为领先。国内近年来类器官的发展也在逐渐加速,各种研究中已经展开了大量的工作,国内的众多企业正在积极布局类器官领域,如大橡科技、丹望医疗、科途医学、广州华医、创芯国际生物、上海易对医生物、银丰生物集团和欧玛干细胞等。

参考资料:
1.https://medicalxpress.com/news/2021-11-prostate-cancer-organoids-path-precision.html
2.DOI: 10.1002/adma.202100096

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