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颠覆!B细胞才是免疫检查点抗体最佳预测标志物,而非T细胞
2021年08月05日

免疫检查点阻断(immune checkpoint blockade ,ICB)的治疗策略,已经彻底改变了癌症治疗。但是到目前为止,临床反应的预测性生物标志物和伴随诊断标志物主要集中在T细胞,其他免疫亚群研究较少。但过去一段时间,多篇重量级研究阐述了B细胞在预测pembrolizumab治疗效果占据主导地位,在部分肿瘤可能是最佳的疗效预测标志物。


B细胞与肿瘤免疫


T细胞经常分散在肿瘤内,有时与肿瘤细胞密切接触。肿瘤微环境种的B细胞则不同,B淋巴细胞与T细胞形成大小不同、细胞组成不同和成熟度不同的集落,构成不成熟或者成熟的三级淋巴结构(tertiary lymphoid structures ,TLSs)。



三级淋巴结构(Front. Cell Dev. Biol. 9:678127)


在癌症患者的血液中可以检测到针对2000多种不同肿瘤相关抗体(IgG和IgA类)。肿瘤浸润性B细胞和浆细胞同时具有促肿瘤和抑制肿瘤的作用,这取决于它们的表型、分泌抗体类型、分泌细胞因子种类、肿瘤类型、TME中的定位等。



B细胞促肿瘤和抑制肿瘤的作用机制(Front. Cell Dev. Biol. 9:678127)


B细胞抗肿瘤活性极其关键,主要通过两类机制:


B细胞本身是抗原递呈细胞,可以将肿瘤抗原递呈给T细胞,从而激活CD8+和CD4+T细胞,诱导CD4+T细胞向Th1型细胞分化,促进巨噬细胞的吞噬作用,促进T细胞增殖,增强释放颗粒酶、穿孔素、IFN-γ等效应分子。


B细胞分泌抗体。通过抗体介导的细胞毒性(ADCC)、激活补体系统成分C5a或C3a等来增强抗肿瘤免疫。


B细胞是ICB最佳预测标志物


如下图(来自文献3),总结13种不同肿瘤的数据临床样本数据,CD20+B细胞与CD8+T细胞二者在样本中趋势一致,而调节性B细胞(Bregs)与二者趋势相反,分泌抗体的浆细胞和TLS在有检测数据的研究中,与CD20+B细胞与CD8+T细胞趋势一致。在黑色素瘤和肾细胞癌,CD20+B细胞与免疫检查点抑制剂治疗(ICIT/ICB)疗效呈正相关。



Nature背靠背临床研究数据


2020年Nature背靠背发表了两个不同研究机构的文章(文献1,2),共同阐述了B细胞在预测免疫检查点抑制剂疗效中的突出作用。


一项研究的主要单位是法国国家健康与医学研究院,研究软组织肉瘤,研究的免疫检查点抑制剂是pembrolizumab,涉及的临床研究为SARC028(NCT02301039)。


软组织肉瘤是一组异质性癌症,有超过50种组织学亚型。不同亚型患者的临床表现通常是不典型的,对免疫检查点阻断治疗的应答差异很大。为了解释这种临床变异性,作者研究了608个不同软组织肉瘤亚型肿瘤的基因表达谱,根据肿瘤微环境免疫细胞组成分类,确定了五种不同的表型:免疫低(A和B)、免疫高(D和E)和高血管化(C)组。对一个独立验证队列的原位分析显示,E类的特征是存在包含T细胞和滤泡树突状细胞的三级淋巴样结构,特别富含B细胞。



在CD8+T细胞含量高和低两种不同背景下,B细胞都是最强的预后预测标志物。



在SARC028(NCT02301039)临床试验中,富含B细胞的E组,显示了对pembrolizumab阻断更好的应答,PFS明显优于其他四组。



另外一项研究来自于M.D. Anderson Cancer Center和National Cancer Institute (NCI),研究目标是黑色素瘤。


黑色素瘤患者进行免疫检查点抑制剂新辅助治疗试验,通过转录组分析,发现B细胞标记物是有应答者和无应答者的肿瘤中表达最多的基因。



晚期黑色素瘤患者样本通过单细胞RNA测序进行分析,包含17例有应答样本,31例没有应答的样本。在7个细胞亚类中,B细胞和髓系细胞的区分度最好,B细胞在有应答的患者中升高,髓系细胞在有应答的患者中减少。CD8+T细胞,NK细胞这两类细胞毒性效应细胞,在应答患者和无应答患者中,没有明显差异。作者进一步通过质谱流式分析,发现应答患者的B细胞以记忆性B细胞为主。



小编总结


因为免疫检查点抑制剂主要通过逆转耗竭的效应细胞,恢复抗肿瘤免疫,故过往更多的研究将CD8+T细胞的数量和分类作为预测免疫检查点抑制剂疗效的标志物。但是最近的研究显示,很多时候在有应答和没有应答的患者样本中,CD8+T细胞和NK细胞并无明显数量差别,无法作为免疫检查点抑制剂疗效的预测标志物。而B细胞及B细胞亚型与临床应答及患者生存密切相关,可能是更为关键的疗效预测标志物。良好的预测标志物是临床试验成败的关键,同时也是临床用药的重要参考。


参考文献

1.Florent Petitprez et al, B cells are associated with survival and immunotherapy response in sarcomma, Nature . 2020 Jan;577(7791):556-560.


2.Beth A Helmink et al,B cells and tertiary lymphoid structures promote immunotherapy response, Nature . 2020 Jan;577(7791):549-555.


3.Shabnam Shalapour, Michael Karin, The neglected brothers come of age: B cells and cancer, Seminars in Immunology, https://doi.org/10.1016/j.smim.2021.101479


4.Kinker GS, Vitiello GAF, Ferreira WAS, Chaves AS, Cordeiro de Lima VC and Medina TS (2021) B Cell Orchestration of Anti-tumor Immune Responses: A Matter of Cell Localization and Communication. Front. Cell Dev. Biol. 9:678127

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